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Sistema inmunológico con hígado graso. ¿Qué nos espera?...

 

Cuando piensas en tu sistema inmunológico, seguramente lo primero que se viene a la mente es la imagen de un ejército de pequeñas células armadas corriendo hacia algo que está atacando a tu cuerpo para eliminarlo y salvar el día. Sin embargo, hay que aclarar que en similitud a un sistema de gobierno funcional, existen grupos encargados de la vigilancia, limpieza y mantenimiento, esencialmente permitiendo que el organismo opere de la mejor manera posible. En el caso del cuerpo humano, el sistema inmunológico se encarga de esas tareas, a pesar de que no siempre es capaz de trabajar de manera óptima.

Para que tu sistema inmunológico cumpla con sus tareas asignadas todo el tiempo, necesita que al menos tu cuerpo esté en la mejor condición posible. Es probable que esta sea una realidad en tu caso. Sin embargo, para muchos mexicanos no es así debido a una cualidad en particular: la acumulación excesiva de grasa. En México, siete de cada diez adultos tienen obesidad o sobrepeso y de esos mismos diez, al menos cuatro tienen síndrome metabólico, las cuales son dos situaciones donde el porcentaje de grasa en el cuerpo es mayor del que debería de ser. El principal problema con que exista este exceso recae en que cuando el almacén de grasa del cuerpo, el tejido adiposo, se llena, la grasa no siempre se va hacia donde queremos que se vaya, y termina pegándose a órganos o a partes del cuerpo donde llegará a cambiar el equilibrio natural del cuerpo.

El hígado es un hospedador para la grasa que altera al sistema de limpieza local

Cuando la grasa se acumula en un órgano particular, el hígado, puede provocar diabetes a través de la resistencia a la insulina. El mecanismo por el cual esto sucede puede resumirse: la grasa se acumula afuera del hígado y el hígado intenta deshacerse de ella, pero en el proceso produce sustancias oxidantes dañinas para las células que lo componen, y estas alertan a los integrantes locales del sistema inmunológico, los macrófagos del hígado, para que cambien de su modo de limpieza habitual a su modo de alerta para ayudar al órgano, llevando al estado de resistencia a la insulina. Anteriormente, se desconocía cómo es que estos agentes llevaban hacia este estado de resistencia, hasta ahora.

            Un estudio publicado este año (2020) por un grupo de investigadores de varios países del mundo, incluyendo Suecia y Estados Unidos, determinó cómo es que este proceso se lleva a cabo, y es fascinante. Con la finalidad de desmenuzarlo, debemos adentrarnos en el sistema operativo de los agentes locales del sistema inmunológico, los macrófagos del hígado.

            Para poder comprender la trascendencia de lo que descubrió este grupo de investigadores, abstraigámonos un poco y aterricemos el mecanismo que describieron. Imaginemos que un hígado es similar a una fábrica con sus empleados (células del hígado) y que los macrófagos son los empleados de limpieza. Un empleado de limpieza puede pasar a ser un guardia de seguridad para la fábrica cuando existe una alerta por sustancias oxidantes. Imaginemos también que todos los empleados de la fábrica tienen un brazalete que deben ponerse en caso de alerta por sustancias oxidantes. La alerta permite al empleado de limpieza abrir su cinturón de herramientas y sacar ese brazalete que al ponérselo, lo transformará en un guardia de seguridad eficiente y listo para eliminar esa alerta, y al empleado normal le permitirá sacar las armas para neutralizar a la amenaza.

Lo que pasa entonces es que mientras los guardias luchan para eliminar la amenaza oxidante, además del equipo que usan para neutralizarla, sueltan otra sustancia que lastima a los empleados de la fábrica; los cuales también están batallando contra la amenaza con la esperanza de mantener la fábrica funcionando. Esta sustancia lanzada por los guardias disminuye su capacidad para seguir peleando, ocasionando el desgaste de sus empleados de forma constante pero a ritmo lento dentro de un balance.

En el hígado de la persona obesa, los empleados de limpieza no se transforman en guardias y los empleados normales tienen tapones en los oídos y no alcanzan a escuchar la alerta. Por tanto, los empleados de limpieza, que aunque sueltan mayor cantidad de la sustancia que daña a los otros empleados, siguen siendo empleados de limpieza defendiendo a la fábrica y los demás empleados no se ponen su brazalete, ocasionando que toda la fábrica sufra un desgaste mucho mayor al enfrentarse a una amenaza. En otras palabras, el desgaste por este mecanismo en el hígado de una persona obesa lleva a la resistencia a la insulina por el daño causado a sus células.

miR-144, detonador clave para el desgaste del hígado y la resistencia a la insulina

El gran descubrimiento de este grupo de investigadores consistió en identificar y descubrir qué hace una molécula llamada miR-144 en el hígado humano. Dentro de la metáfora, esta sustancia es la que los guardias sueltan que daña a los empleados de la fábrica, y es un trozo pequeño de material genético (así como mini ARN). El brazalete corresponde a un factor de transcripción que se llama NRF2, cuya razón de ser, en resumen, es poner en marcha los sistemas de defensa contra sustancias oxidantes de la célula a través de un mensajero, el cual tiene el mismo nombre y es pieza clave para el entendimiento de este mecanismo. Veamos el valor que tiene la relación entre estos dos agentes.

            Concentrémonos en el mensajero de nombre NRF2. Cuando en el hígado obeso los macrófagos en su lucha sueltan a miR-144, esta molécula se adhiere al mensajero en las células del hígado, impidiendo que lleve su mensaje. Entonces, las células del hígado no pueden activar el sistema de defensa contra sustancias oxidantes, y se dañan y destruyen. Determinar ese mecanismo en hígados de personas obesas y resistentes a la insulina fue el primer paso en el descubrimiento de estos investigadores.

            La otra mitad importante del estudio consistió en determinar cuál sería la manera en la que este descubrimiento pudiese tener una aplicación terapéutica. Regresemos por un momento a la metáfora. Dentro de la fábrica, por cada diez empleados, máximo uno es empleado de limpieza; sabemos que son los empleados de limpieza los que tienen la posibilidad de liberar a miR-144, y que sólo lo hacen bajo situaciones de estrés. Con ese mismo conocimiento en mano, los investigadores se preguntaron qué pasaría si impidieran que se liberara miR-144. Con experimentos de ingeniería genética, lograron hacer esto mismo en personas obesas y observaron que efectivamente, al impedir que se liberara esta sustancia las células del hígado seguían siendo capaces de activar su maquinaria antioxidante, logrando así disminuir el daño y en general conservando la funcionalidad del hígado.

Futuro para el hígado graso, perspectivas y limitaciones

Con una serie compleja de experimentos, estos investigadores aterrizaron un mecanismo que había permanecido desconocido durante mucho tiempo. Hay una estimación que dice que para los próximos treinta años en México, de cada dos personas obesas, una desarrollará alguna situación relacionada con la acumulación de grasa en el hígado. Por este motivo es que la búsqueda de nuevos tratamientos para estas condiciones tiene prioridad.

            Algunas limitaciones halladas por el grupo indicaron que a pesar de que el experimento mostró que el funcionamiento del hígado podría recuperarse o mejorar con tratamiento hacia miR-144, desgraciadamente no observaron que el nivel de grasa, o de enfermedad, en el hígado disminuyera. El hígado graso no alcohólico, como se le conoce a la acumulación de grasa en este órgano, es un factor de riesgo para muchas otras enfermedades del metabolismo; y gracias a este estudio se podrán establecer a los macrófagos como objetivos con mucho potencial para su tratamiento en el futuro cercano.

 Azzimato, V., Jager, J., Chen, P., Morgantini, C., Levi, L., & Barreby, E. et al. (2020). Liver macrophages inhibit the endogenous antioxidant response in obesity-associated insulin resistance. Science Translational Medicine, 12(532). doi: 10.1126/scitranslmed.aaw9709

 

Escrito por: Fernández Chirino Luisa

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