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César Milstein

César Milstein: Vida y obra.

O como revolucionar la inmunología y no pedir un sólo centavo por ello.
Según la autobiografía oficial (Nobelprize.org,
2020): César nació en Bahía Blanca,
Argentina, el 8 de octubre de 1927, hijo de un
inmigrante judío que se instaló en argentina y
una madre que se dedicaba a la enseñanza,
siendo el segundo de tres hijos que tuvo la
pareja, vivió en Bahía Blanca hasta 1945,
cuando se trasladó a la Capital Federal donde
estudió en la universidad de Buenos Aires y
se graduó de Licenciado en Ciencias
Químicas en la Facultad de Ciencias Exactas y
Naturales, lugar donde por cierto conoció a
su esposa Celia, posteriormente realizó su doctorado basado en estudios cinéticos en la enzima
aldehído deshidrogenasa en la Facultad de Medicina bajo la dirección de Andrés Stoppani,
profesor de bioquímica, esto sin apoyo económico, realizando Celia y César bioquímica clínica
para ganar lo suficiente para subsistir.

Recibió su doctorado en 1956, para posteriormente obtener una beca del consejo
británico para continuar su trabajo en Cambridge, donde bajo la supervisión de Malcolm Dixon
en el departamento de bioquímica trabajó en el mecanismo de activación por metales de la
enzima fosfoglucomutasa, trabajo que lo acercó a Frederick Sanger con quien realizó
colaboraciones, y consiguió su segundo doctorado en 1960.

Regresó a Argentina en donde extendió sus estudios de mecanismos de acción
enzimática en las enzimas fosfogliceromutasa y fosfatasa alcalina y fué director de la división
de Biología molecular en el Instituto de Nacional de Microbiología de Argentina, pero debió
regresar a Cambridge debido al golpe de estado que se vivía en Argentina el cual afectó al
instituto donde trabajaba, a su regreso a Cambridge Sanger había sido nombrado jefe de la
división de Química de proteínas del laboratorio de Biología molecular, quien le aconsejó
cambiar su enfoque de estudio a la inmunología, incorporándose al laboratorio de biología
molecular. En 1983 fue nombrado jefe de la división de Química de proteínas y ácidos
nucleicos en Cambridge. Durante su trayectoria fue acreedor a diversos premios y
reconocimientos en el mundo de la ciencia, pero el más importante fue en 1984, ganando el
premio nobel en Fisiología o Medicina por su investigación, creando un método para producir
anticuerpos monoclonales, junto con George J.F Köhler y usando técnicas creadas por Niels K.
Jerne, quien también compartió parte del premio. César siguió estudiando y publicando sus
descubrimientos hasta su fallecimiento en Cambridge a los 74 años debido a una afección
cardiaca, en el año 2002.
Milstein, Köhler y Jerne; aporte revolucionario a la inmunología.
Jerne fue precursor de la teoría de selección natural de los anticuerpos, pensaba
que los anticuerpos se encontraban en el suero de forma natural y que los antígenos no

activaban la producción de estos pero si seleccionan los adecuados que se encontraban en el
suero, así como que las células B debían tener un cambio somático para poder producir dichos
anticuerpos, idea que fue apoyada por Frank Macfarlane y nombrada como la teoría de
selección clonal. (Alkan, 2004). Jerne fué el creador de el ensayo de placa en sangre, técnica
que permitió a Köhler y Milstein identificar a las células que producían anticuerpos específicos.
(Milstein, 1980 y Alkan, 2004).

Mientras tanto Köhler se encontraba buscando la manera de producir más
anticuerpos en una línea celular mortal de linfocitos B, quien al escuchar a César Milstein
dando una conferencia en el Instituto Basel sobre la producción de anticuerpos en mielomas,
se le ocurrió la idea de fusionar la línea celular inmortal de linfocitos B que producen
anticuerpos contra un antígeno conocido con los mielomas de Milstein, para así obtener una
línea celular inmortal que produjera anticuerpos conocidos,(Milstein, 1980 y Alkan, 2004) y así
en 1973 Köhler se unió al laboratorio de Milstein como un compañero de postdoctorado
(Alkan, 2004).

Proceso de fusión de mielomas. Esquema extraído de Anticuerpos monoclonales (Milstein,
1980). Las primeras líneas fusionadas de manera exitosa por César Milstein y su equipo fueron
mieloma de ratón y de rata, con lo que se descubrió que una línea celular inmortal de células
fusionadas no necesariamente produce anticuerpos monoclonales, si no que producen una
mezcla de anticuerpos con una mezcla de las cadenas pesadas y ligeras producidas por las
líneas parentales. (Milstein, 1980).

Organización de los genes que producen los anticuerpos. Esquema extraído de Anticuerpos
monoclonales(Milstein, 1980). Los resultados obtenidos de la fusión de dos mielomas indican
que posiblemente esta es la manera en que se transcribe el DNA y se transcribe el RNA que
produce los anticuerpos. Aparentemente siendo expresados dichos genes de manera
codominante. (Milstein, 1980).

Con los conocimientos aprendidos por el equipo de MIlstein se realizó la primer
línea celular híbrida: El inmunógeno seleccionado fueron eritrocitos de oveja, con los cuales se
inmuniza al ratón para después obtener sus células de bazo o esplenocitos, tales células son
incapaces de sobrevivir en los cultivos durante más de una semana (Alkan, 2004), las cuales se
mezclaron en un medio que contenía polietilenglicol <Una sustancia que facilita la fusión
celular>con células de mieloma de de ratón (línea celular MOPC 21) que carecían de la enzima
HGPRT, luego fueron cultivadas en un medio selectivo HAT, en dicho medio mueren las células
que no expresan HGPRT, de tal manera las únicas sobrevivientes serían las células fusionadas
exitosamente: que expresen HGPRT y sean inmortales. (Milstein, 1980.) Tales células fueron
nombradas hibridomas.

Posteriormente las células obtenidas fueron cultivadas en un medio de agar con
proteínas de suero sanguíneo para seleccionar las productoras de anticuerpos específicos,
creando las colonias halos en dicho suero demostrando que producen anticuerpos para dichas
proteínas, al agregar células sanguíneas de oveja se crearon halos blancos que indican la
muerte de dichas células alrededor de las colonias, demostrando que estas producían
anticuerpos específicos para eritrocitos de oveja. (Milstein, 1980). Dicho procedimiento se
puede ver en las siguientes imágenes.

Proceso general de creación de hibridoma. Esquema extraído de Anticuerpos monoclonales.
(Milstein 1980).

Colonias creando halos blancos en medio de cultivo con suero sanguíneo.(izquierda),
fotomicrografía de hibridoma individual. (derecha)

A pesar de las implicaciones de los avances en ciencia de este hombre, nunca registró ninguna
patente y se dedicó a la investigación hasta el último de sus días.

Principales usos:
Los anticuerpos monoclonales tienen un gran campo de aplicación en la ciencia, especialmente
en la medicina. Tales como:
Uso diagnóstico, principalmente en citometría e histopatología
Usado para tratamiento médico señalizado principalmente en oncología
Usados como complemento de profármacos.
Para prevenir y tratar enfermedades virales
Actualmente hay en estudio y desarrollo tratamientos para enfermedades autoinmunes
(algunos ya en pruebas).

Referencias en texto:
Milstein C. (1980). Monoclonal antibodies. Scientific American Inc. 66-74.
Alkan SS. (2004). Monoclonal antibodies: the story of a discovery that revolutionized science
and medicine. Nature Rev. Immunol. 4, 153–156.
MLA style: Nobel Lecture. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2020. Fri. 7 Feb 2020.
<https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1984/milstein/lecture/
Otras fuentes consultadas:
Álvarez-Vallina L, Blanco B, Díaz-Espada F , Gavilondo JV , González Fernández A, Macadán S,
et al. In: Álvarez-Vallina L., editors. (2004). Anticuerpos monoclonales. Realidades y
perspectivas. Madrid: Editorial Complutense.
García Merino A. (2011). Monoclonal antibodies. Basic features. Neurología. 26(5):301-306.
Tonegawa S. (1983). Somatic generation of antibody diversity. Nature. 302:575-81.

por: Galicia-Delgado José Alberto.

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