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Células NK
Las células natural killer (NK) son una tercera población de linfocitos, diferentes a los
linfocitos B y linfocitos T y pertenecen al sistema inmune innato (SII). Provienen de la
médula ósea y se encuentran en la sangre y tejidos linfáticos, especialmente el bazo; se
caracterizan morfológicamente por ser mayoritariamente linfocitos grandes con gránulos
citoplasmáticos. Su fenotipo característico en reposo es: TCR-
, BCR-
, CD3-
, CD16+
, CD56+
(Tabla 1); es decir, no presentan los receptores de los linfocitos del sistema inmune específico
(SIE). Son una sub-población altamente heterogénea, cuyas principales funciones son la
citotoxicidad y la secreción de citoquinas. Las células NK se activan a través del contacto con
células sensibles o células blanco o por la acción de mediadores solubles, principalmente
citoquinas.
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Abreviaturas de la Tabla 1: CD: Antígenos de grupo diferenciación. LFA-1; Antígeno
funcional de los leucocitos de tipo 1. KIR: Receptor de inhibición de la citotoxicidad. IFN-
α, β, γ ; Interferón de tipo α, β, o γ . TNF- α; Factor de necrosis tumoral tipo α . GM-CSF:
Factor estimulador de colonias granulocito-macrófago. IL-1, 2, etc.; Interleucina 1, 2 etc.
FasL.; Ligando de Fas. TGF- β : factor de crecimiento transformante tipo β. PDFG: Factor de
crecimiento derivado de plaquetas. PG-E: Prostaglandina Tipo E. TCR: Receptor de Células
T. BCR: Receptor de células B .
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MECANISMOS DE RECONOCIMIENTO:
Para la activación funcional de las células NK, ellas inicialmente interactúan con las células
blanco (tumorales o infectadas) por medio de los receptores inhibidores y/o activadores
(Figura No2), y de las moléculas de adhesión.18 La interacción física entre las dos células se
establece en una zona particular de la membrana celular, formando lo que se denomina como:
sinapsis inmunológica. Cuando en esta interacción predominan las señales derivadas de los
receptores inhibidores, se resuelve la sinapsis inmunológica y la célula blanco no es
destruida. Si por el contrario, prevalecen las señales activadoras, se inicia el proceso de
activación de la célula NK que lleva finalmente a la destrucción de la célula blanco .
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FUNCIONES EFECTORAS DE LAS CÉLULAS NK
Los mecanismos efectores de las células NK pueden ser de dos tipos, líticos y no líticos. Los
mecanismos líticos incluyen tanto la destrucción directa de las células blanco como el
fenómeno de ADCC. La citotoxidad directa puede ser mediada por perforinas y granzimas, o
por una apoptosis independiente de estas dos proteínas. La función efectora no lítica
corresponde a la producción de diferentes quimoquinas y citoquinas inmunomoduladoras, por
medio de las cuales estas células regulan la hematopoyesis y diferentes células y eventos de
la respuesta inmune .
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Citotoxicidad mediadapor perforinas y granzimas
Las células NK destruyen las células blanco por un mecanismo similar al utilizado por los
linfocitos T CD8+, el cual involucra la liberación del contenido de los gránulos ricos en
perforinas y granzimas. Las perforinas son moléculas que se integran a la membrana celular y
forman poros que pueden conducir a una lisis osmótica. Las granzimas son proteínas que
entran a la célula blanco y activan el programa de apoptosis por varias vías. La incorporación
de las granzimas dentro de la célula blanco no requiere necesariamente de la acción previa de
las perforinas, y puede ser mediada eficiente y rápidamente por endocitosis. Adicionalmente,
la granzima B se puede unir al receptor de manosa 6-fosfato formando un complejo que la
internaliza.45 Estudios recientes sugieren que tanto las perforinas como las granzimas también
pueden formar parte de un complejo macromolecular asociado al proteoglicano serglicina, el
cual media la entrada de estas proteínas a la célula blanco .
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Se han descrito 11 tipos de granzimas, de las cuales 5 se han encontrado en los humanos (los
tipos A, B, H, K y M). La granzima A induce la muerte celular por una vía independiente de
las caspasas, pues genera cortes en el DNA de cadena sencilla, causando fragmentación
oligonucleosomal del DNA. La granzima B juega un papel crítico en la activación de la
apoptosis por medio de diferentes mecanismos, tales como: a) induciendo la liberación de la
deoxirribonucleasa activada por caspasas (CAD), enzima que directamente ocasiona
fragmentación del DNA; b) ocasionando la ruptura enzimática de la procaspasa, paso
necesario para activar la caspasa 3 e iniciar la apoptosis por esta vía; y c) activando la
proteína proapoptótica BID, para que se transloque a la mitocondria y libere el citocromo C,
molécula que también activa la vía de las caspasas. Grandes niveles de granzima M son
expresados en las células NK; ésta es una proteasa que, en presencia de perforinas, tiene la
capacidad de mediar la muerte celular en una forma independiente de caspasas que no incluye
fragmentación del DNA ni alteraciones en la mitocondria. La granzima M produce cortes
despues de residuos alifáticos tales como metionina, norleucina y leucina. La granzima H es
una proteasa que hace cortes después de residuos aromáticos y causa una muerte celular
caracterizada por la rápida externalización de fosfatidilserina, condensación nuclear y colapso
celular .
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Inducción de apoptosis por receptores de muerte celular
La apoptosis por los receptores de muerte celular involucra la activación de enzimas que
digieren el DNA. Esta forma de apoptosis se inicia cuando una célula blanco expresa un
receptor de muerte celular como Fas, mientras que la célula efectora (célula NK en este caso)
expresa el ligando denominado FasL; la interacción de estas moléculas hace que la porción
intracelular de Fas se una a un factor adaptador intermediario denominado FADD (del inglés
Fas-Associated Death Domain), interacción molecular que lleva a la activación de la vía de
las caspasas. Inicialmente, este proceso activa las caspasas 8 y 10, las que a su vez activan
directamente otras caspasas efectoras como la caspasa 3; esta última proteína actúa sobre una
amplia variedad de sustratos, incluyendo proteínas de la envoltura nuclear y nucleasas, para
iniciar la fragmentación del DNA y el daño nuclear característicos de la apoptosis. Por otro
lado, la caspasa 8 activa al factor propapoptótico BID, el cual interactúa con la proteína BAX
que se encuentra insertada en la membrana mitocondrial, para permitir la liberación del
citocromo C; este citocromo activa la caspasa 9, que también recluta las caspasas efectoras 3
y 6. La muerte celular se produce como consecuencia de las alteraciones en el núcleo, en la
membrana plasmática y en las mitocondrias. En el núcleo se degrada el DNA, y se condensa
la cromatina para formar aglomerados que se desplazan hacia la membrana nuclear .
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Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)
La molécula CD16 ó FcRgammaIII es expresada densamente en la mayoría de las células
NK, y se une con baja afinidad a la fracción Fc de la inmunoglobulina (Ig)G que se encuentre
unida a epítopes localizados en la superficie de una célula, pero no a las moléculas de IgG
libre. La interacción CD16/IgG unida a las células genera en las células NK las señales
intracelulares de activación dependientes de las proteínas cinasas de tirosina ZAP-70, y de
SYK; estas cinasas fosforilan tirosinas de la fosfolipasa C gama (PLC-gamma), enzima que
una vez se activa corta fosfoinositoles localizados en la cara interna de la membrana celular.
De esta reacción se generan el diacylglicerol (DAG) y el inositol trifosfato (IP3). El IP3
interactúa con sus receptores que se encuentran en la membrana del retículo endoplásmico
para activar la liberación de calcio al citoplasma, incrementando el calcio intracelular hasta
los niveles requeridos para inducir la secreción hacia la célula blanco de los gránulos ricos en
moléculas mediadoras de citotoxicidad .
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Producción de citoquinas
Las células NK representan una fuente importante de citoquinas que participan en la
regulación de la hematopoyesis y de la respuesta inmune; los factores solubles más
importantes que son secretados por las células NK son: IFN-gamma, TNF-alfa, G-CSF, IL-4,
IL-5, IL-8, IL-10, quimoquinas como MIP-1a, MIP-1beta, RANTES, MDC y linfotactina, y
las a defensinas. Algunos de estos factores son necesarios en la respuesta inicial de control de
los microorganismos patógenos, así como para la promoción de la respuesta inmune
adaptativa específica y de larga vida contra ellos.
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Bibliografía
1. Sepúlveda C. et. Scielo. Células Natural Killer y el sistema inmune innato en la
patología infecciosa. (2000). Consultado el 21 de Febrero del 2020. Disponible en:
https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-9887200000120000
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2. Moreno Fernandez M. et al. Scielo. Células NK: generalidades y papel durante la
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). (2007).
Consultado el 21 de Febrero del 2020. Disponible en:
http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0121-07932007000100
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por: Alcaide-Palapa Miriam
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Células NK
Características
Las células Naturales asesinas (NK, Natural Killer) forman parte de la inmunidad innata y participan
en conformación de una primera línea de defensa contra agentes infecciosos.
Las células NK son células con morfología linfoide que pertenecen a la respuesta inmune innata ya
que carecen de receptores generados por recombinación genética. Recientemente se describió
otro grupo de células de origen linfoide, que poseen el marcador hematopoyético CD45, pero
carecen de marcadores asociados con otros linajes celulares como CD3 (linfocitos T), CD19
(linfocitos B), CD14 (monocitos) y CD16 (células NK); estas células reciben el nombre de células
linfoides innatas o ILC.
A diferencia de los linfocitos B y T que circulan por la sangre en un estadio de reposo y expansión
clonal requiere varios días, las células NK, median poderosos mecanismosmicrobicidas efectores
durante las tempranas etapas del proceso infeccioso por lo tanto cumplen un papel destacado en:
Los mecanismos de defensa frente a bacterias y parásitosintracelulares.
El control de infecciones virales
La eliminación de células tumorales
La determinación del perfil de respuesta adaptativa que se monta contra un determinado
agente patógeno.
Las células NK participan en la inmunidad mediante dos mecanismos:
1. Producción de citosinas y quimiocinas
2. Destruyen células infectadas o neurotransformadas (tumorales)
La actividad citotóxica de las células NK no requiere una exposición previa o sensibilización al
patógeno, a lo que debe su nombre de asesinas naturales.
Las células NK presentan también la capacidad de destruir células recubiertas con anticuerpos IgG
específicos contra epitopos del patógeno .Este mecanismo citotoxico de denomina citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos o ADCC y es inducido atraves de la moléculaCD16 expresada
por las NK.
Descubrimiento de las células linfoides innatas (ILC)
Las células NK (CD16+, CD56+) se describieron por primera vez en 1975 como linfocitos que no
tienen receptores de antígeno generados por recombinación genética (TCR, BCR). Estas células
tienen actividad citotóxica y poseen receptores activadores e inhibidores que reconocen
moléculas asociadas con el estrés celular y moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad clase I (MHC-I); las células NK eliminan principalmente células infectadas y
células malignas.
En 2008 se describieron unas células parecidas a las NK, cuya principal función era la producción
de IL-22; se les dio el nombre de células NK22.Una caracterización más detallada de las células
NK22 reveló similitudes fenotípicas con las células LTi, pues eran CD45+, CD4+ y CD3−, carecían de
TCR o BCR y expresaban receptores de activación típicos de las células NK. Otros estudios sobre
células con estas mismas características les dieron los nombres de linfocitos naturales, nuocitos o
células cooperadoras innatas tipo 2 (Ih2);finalmente, debido a la similitud de sus funciones con las
de los linfocitos de la respuesta inmune adaptativa, recibieron el nombre de ILC .
Origen y desarrollo de las subpoblaciones NK
Las células NK se originan en la medula ósea a partir de una célulaprogenitora de naturaleza
hematopoyética.
Esta célula expresa el marcador CD34, no expresa ningún marcador de linaje (Lin-).
La mayoría de las células NK, expresan el receptor para IL-2, de afinidad intermedia que carece de
la cadena alfa, en cambio, las células NK CD56 bright expresan en forma constitutiva el
heterotrimero de alta afinidad.
Mecanismos responsables de la citotoxicidad NK
Las células NK median su actividad citotoxica por 2 mecanismos:
Exocitosis o secreción vectorial del contenido de sus gránulos (mecanismo secreta torio).
Activación de receptores de muerte en la célula diana (mecanismo no secretatorio) y este
parece ser el más relevante.
El reconocimiento apropiado de la célula diana por las células NK induce en estas últimas la
movilización de sus gránulos o lisosomas al sitio de contacto. Este movimiento es guiado hacia
los microtubulos que se polimerizan en respuesta a la activación celular. Los gránulos
contienen diferentes componentes que participan en el mecanismo citotóxico.
BIBLIOGRAFÍA
-Ruiz,B.,Cruz,D.,&Estrada,I.(2017) Innate lymphoid cells and their role in immune response
regulation.[version electronica] Rev. alerg. Méx. vol.64no.3
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2448-91902017000300347
-Fainboim,L.,&Geffner,J.(2005)Introducción a la inmunología Humana. México, DF. Ed
panamericana (5a Ed)p 79-88
por: Mondragón-Contreras Nayeli